La FDA aprueba Donanemab, el nuevo fármaco de Eli Lilly para el Alzheimer en etapa temprana
La Administración de Alimentos y Medicamentos el martes Aprobado un nuevo fármaco para la enfermedad de Alzheimerel último de una nueva clase de tratamientos que ha sido recibido con esperanza, decepción y escepticismo.
Se ha demostrado en estudios que el medicamento, donanemab, que se comercializará bajo la marca Kisunla, ralentiza ligeramente el ritmo del deterioro cognitivo en las primeras etapas de la enfermedad. También presenta importantes riesgos de seguridad, como inflamación y hemorragia cerebral.
Kisunla, fabricado por Eli Lilly, es similar a otro fármaco, Leqembi, aprobado el año pasado. Ambos son infusiones intravenosas que atacan una proteína implicada en el Alzheimer, y ambos pueden retrasar el desarrollo de la demencia durante varios meses. Ambos conllevan también riesgos de seguridad similares. Leqembi, fabricado por Eisai y Biogen, se administra cada dos semanas; Kisunla se administra mensualmente.
Kisunla tiene una diferencia significativa que puede resultar atractiva para pacientes, médicos y aseguradoras: Lilly dice que los pacientes pueden dejar de tomar el medicamento después de que elimine la proteína amiloide, que se acumula en placas en los cerebros de las personas con Alzheimer.
“Una vez que se ha eliminado el objetivo que se busca, se puede dejar de administrar la dosis”, dijo Anne White, vicepresidenta ejecutiva de Lilly y presidenta de su división de neurociencia. Afirmó que esto podría reducir el costo general y las molestias del tratamiento, así como el riesgo de efectos secundarios.
La compañía dijo que el 17 por ciento de los pacientes que recibieron donanemab en el ensayo clínico de 18 meses de duración pudieron dejar de tomar el medicamento a los seis meses, el 47 por ciento lo dejó en el plazo de un año y el 69 por ciento lo dejó en el plazo de 18 meses. Su deterioro cognitivo continuó disminuyendo incluso después de dejar de tomarlo. La compañía está evaluando cuánto tiempo continuará esa disminución más allá de la duración del ensayo, dijo el Dr. John Sims, director médico de Lilly.
El precio de lista para Kisunla será de $32,000 para un tratamiento de un año. Leqembi cuesta $26,000 por año, pero no se suspende una vez que se elimina el amiloide. El precio más alto, dijo la Sra. White, refleja la expectativa de que los pacientes pueden dejar de tomar Kisunla después de que sus placas hayan desaparecido.
Se considera que Kisunla y Leqembi son solo un paso más en la búsqueda de tratamientos eficaces para el Alzheimer. Algunos expertos dicen que es posible que no frenen el deterioro lo suficiente como para que los pacientes o sus familias lo noten.
Los medicamentos pertenecen a una nueva clase de fármacos que abordan la biología subyacente del Alzheimer al atacar el amiloide, que comienza a acumularse en el cerebro años antes de que aparezcan los síntomas. El primer fármaco de esa clase que recibió aprobación fue Aduhelm en 2021, pero su fabricante, Biogen, lo suspendió el año pasado porque No había pruebas suficientes de que Podría beneficiar a los pacientes. Hasta el momento, no existen tratamientos que detengan o reviertan la pérdida de memoria u otros problemas cognitivos.
Algunos expertos en Alzheimer se muestran escépticos respecto de los medicamentos antiamiloides y afirman que creen que los riesgos superan el potencial de un ligero beneficio.
El Dr. Michael Greicius, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, dijo que no había recetado Leqembi y que tampoco ofrecería Kisunla. Dijo que si los medicamentos fueran eficaces, los datos deberían mostrar que los pacientes individuales a los que se les había extraído más amiloide del cerebro experimentaron tasas más lentas de deterioro cognitivo, al igual que los medicamentos para el VIH han demostrado que cuanto más reduce un medicamento la carga viral de un paciente, mejor es la salud del paciente y las probabilidades de supervivencia.
Pero hasta ahora, el Dr. Greicius afirmó que “no existe correlación en ninguno de sus estudios entre la eliminación de placas amiloides y la respuesta clínica en sujetos individuales”. Eso, agregó, planteó la pregunta de “cómo funciona este medicamento, si es que funciona, y es algo frustrante y angustioso para mí como médico”.
Otros expertos dijeron que consideraban valioso ofrecer los medicamentos a los pacientes incluso aunque el beneficio pudiera ser modesto.
La Dra. B. Joy Snider, profesora de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, que ha participado en ensayos de los fármacos y anteriormente se desempeñó como consultora tanto de Eisai como de Lilly, dijo que la desaceleración del deterioro «no era una gran diferencia», pero podría ser significativa en la vida de las personas, por ejemplo, al retrasar la progresión de un olvido leve a tener que recordar las citas.
“Al menos a nivel de grupo, la eliminación de amiloide se correlaciona con la desaceleración de la progresión de la enfermedad”, dijo. “Va a ser difícil ver estas correlaciones en un paciente individual”, dijo, porque los problemas de memoria y pensamiento pueden fluctuar y porque durante las pruebas “no sabes si estás teniendo un buen día o un mal día”.
En un juicio de 1.736 pacientes en etapa temprana (personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve) deterioro cognitivo Se ralentizó entre 4½ y 7½ meses aproximadamente Durante 18 meses, los pacientes que recibieron donanemab experimentaron una disminución de la función cognitiva un 29 por ciento más lenta que el grupo placebo, lo que representa una diferencia de siete décimas de punto. En una escala cognitiva de 18 puntos, el grupo general de pacientes que recibió el medicamento experimentó una disminución de la función cognitiva un 29 por ciento más lenta que el grupo placebo.
Casi la mitad de los que recibieron donanemab se mantuvieron en el mismo nivel cognitivo un año después del inicio del estudio, en comparación con el 29 por ciento de los que recibieron el placebo.
Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes que recibieron donanemab experimentaron hinchazón o sangrado en el cerebro. Si bien la mayoría de los casos fueron leves o asintomáticos, alrededor del dos por ciento fueron graves y los efectos secundarios se relacionaron con la muerte de tres pacientes.
El ensayo de donanemab tuvo tasas más altas de hinchazón y sangrado que el ensayo de Leqembi, pero las comparaciones son difíciles debido a las diferencias en los pacientes y otros factores.
Con ambos medicamentos, los pacientes con mayor riesgo incluyen aquellos que han tenido más de cuatro hemorragias microscópicas en el cerebro y aquellos con una variante genética vinculada al Alzheimer llamada APOE4, especialmente si tienen dos copias de la variante.
Bev Krol, de 69 años y residente de Phoenix, ha participado en el estudio sobre donanemab durante casi tres años y ha recibido infusiones en el Banner Alzheimer’s Institute, uno de los centros de ensayo. Ni ella ni los médicos saben cuándo recibió donanemab y cuándo recibió un placebo. (Si recibió un placebo durante la fase inicial de 18 meses, habría comenzado a tomar el fármaco en la fase de extensión. Si recibió el fármaco durante la fase inicial de 18 meses, lo más probable es que su amiloide se hubiera eliminado y que recibiera un placebo en algún momento durante la fase de extensión).
En una entrevista organizada por Lilly, su esposo, Mark Krol, dijo que durante los primeros 18 meses, los médicos dijeron que las exploraciones periódicas a veces encontraban microhemorragias en el cerebro de la Sra. Krol, pero ninguna lo suficientemente grave como para detener las infusiones.
Krol dijo que hace unos seis años, su esposa, que había trabajado en ventas y marketing para Coca-Cola y era muy organizada y tenía una memoria muy aguda, se volvió cada vez más olvidadiza. En lugar de hornear varias hogazas de su característico pan de nueces, arándanos y naranja al mismo tiempo, hornear incluso una se convirtió en “una lucha”, dijo. Ella decía: “No estoy segura de haber puesto los ingredientes correctamente”, dijo.
Le diagnosticaron un deterioro cognitivo leve, una etapa previa a la demencia. “Desde entonces hasta ahora, pasé de hacerme la misma pregunta dos veces en un día a hacerme la misma pregunta dos veces en 10 segundos”, dijo Krol.
La Sra. Krol dijo que no sentía que estuviera experimentando un deterioro cognitivo. Dijo que su actividad principal ahora era pasear a su beagle, Bailey, dos veces al día, y que la razón por la que ya no jugaba al golf regularmente con sus amigos no era «que no pueda hacerlo, simplemente estoy muy cansada de hacer cosas».
El señor Krol dijo que su deterioro de la memoria y la atención había continuado gradualmente, pero esperaba que el medicamento lo hubiera ralentizado.
«No es una panacea», afirmó, pero añadió: «Creo que es importante y que merece la aprobación de la FDA».
La Dra. Snider dijo que algunos pacientes decidieron no comenzar a tomar medicamentos antiamiloides “en cuanto escucharon que la hinchazón o el edema cerebral eran un riesgo”. Otros están tan “aterrorizados de perder la memoria”, dijo, que “realmente no les importa cuánto riesgo les digan que corren”.
Una característica inusual del ensayo de donanemab involucró la medición de los niveles de otra proteína, tau, que forma ovillos en el cerebro después de que se acumula amiloide y está más estrechamente asociada con problemas de memoria y pensamiento.
Los participantes del ensayo con niveles intermedios de tau disminuyeron más lentamente con el donanemab que aquellos con niveles altos, lo que sugiere que tratar a los pacientes antes fue más eficaz. Eso planteó la cuestión de si los pacientes deberían hacerse exploraciones cerebrales para detectar tau antes de comenzar a tomar el medicamento, pero ni Lilly ni la FDA lo recomendaron porque las exploraciones para detectar tau no están ampliamente disponibles.
Los expertos dijeron que había varias incógnitas sobre la interrupción del tratamiento después de que se eliminaran las placas. En algún momento, «¿Necesitamos reiniciarlos?», se preguntó el Dr. Snider. «¿Necesitamos reemplazarlo con otra cosa?»
Los científicos de Lilly aún no tienen esas respuestas. El Dr. Sims estimó que Tomaría casi cuatro años para que los niveles de amiloide vuelvan a subir por encima del umbral y potencialmente puede pasar una década para que los pacientes alcancen la cantidad que tenían antes de comenzar el tratamiento.
A algunos expertos les preocupa que el énfasis en los fármacos antiamiloides pueda disuadir a los pacientes de participar en ensayos de tratamientos que podrían ser mejores. “En general, creo que esto está evolucionando de forma lateral y está frenando el progreso”, afirmó el Dr. Greicius.
Se están realizando ensayos clínicos sobre docenas de otros medicamentos para el Alzheimer, incluidos medicamentos que atacan características importantes como los ovillos de tau y la neuroinflamación.
“Esperamos que esto sea sólo el comienzo”, dijo el Dr. Snider.