¿Qué es el «modelado jerárquico bayesiano» y cómo puede utilizarse para evaluar los tratamientos oncológicos estudiados en ensayos clínicos?

¿Deben los aseguradores cubrir un nuevo tratamiento oncológico dirigido a biomarcadores específicos en múltiples tipos de tumores? Por un lado, se podría exigir un ensayo independiente para cada tipo de tumor. Si bien esto sería una evidencia convincente, también es muy costoso realizar ensayos clínicos para cada tipo de tumor, en particular si la eficacia del tratamiento es homogénea en todos los tipos de tumores con la presencia del biomarcador. Por el contrario, simplemente aceptar que un tratamiento dirigido a un biomarcador oncológico funcionaría en todos los tipos de tumores sería una suposición demasiado arriesgada cuando existe heterogeneidad en la respuesta al tratamiento en todos los tipos de tumores.

¿Cómo se pueden equilibrar estos objetivos gemelos de minimizar los costos de I+D y maximizar la certeza en la eficacia del tratamiento? Una forma de lograrlo es mediante un ensayo clínico en canasta. Un ensayo en canasta es un tipo de diseño de ensayo clínico que evalúa la eficacia y seguridad de una terapia dirigida en múltiples tipos o subtipos de cáncer que comparten una alteración molecular o un biomarcador común.

Un artículo de Sugden y otros (2024) sostiene que el uso del modelado jerárquico bayesiano (BHM) podría ser útil para abordar esta cuestión. Afirman que:

…[BHM] se considera particularmente adecuado para el supuesto de que la eficacia entre sitios tumorales es similar dentro de los ensayos de canasta, lo que representa un punto intermedio entre suponer una homogeneidad completa (es decir, agrupar todos los sitios tumorales) y una heterogeneidad completa (es decir, un modelado independiente de los sitios tumorales).

¿Cómo funciona BHM conceptualmente y cuándo falla?

El modelado jerárquico bayesiano permite tomar prestada información sobre los efectos del tratamiento en los distintos subtipos histológicos, lo que resulta especialmente útil en el contexto de muestras de pequeño tamaño en subtipos histológicos individuales. Como tal, los modelos jerárquicos bayesianos proporcionan una base para permitir que el efecto del tratamiento en una histología determinada se base en todas las histologías, lo que aumenta la utilización de los datos disponibles. Sin embargo, todavía se requiere una homogeneidad suficiente: “… el modelo jerárquico bayesiano es
“sólo es ventajoso si se considera razonable permitir dicho préstamo”. [See Murphy et al. 2021]

A continuación se describen los pros y los contras de aplicar este enfoque a ensayos en canasta donde los tamaños de muestra de los ensayos individuales son relativamente pequeños:

Al aplicar BHM, las estimaciones de supervivencia específicas del sitio del tumor se acercan a un promedio general (dependiente del nivel de préstamo permitido), lo que puede sesgar las estimaciones de supervivencia en sitios de tumores individuales. Sin embargo, en presencia de tamaños de muestra pequeños, es probable que el modelado independiente completo de sitios de tumores individuales conduzca a estimaciones imprecisas.

Los autores examinan una propuesta de evaluación de tecnologías de inmunooncología presentada al NICE en la que se examinaba el tratamiento de un biomarcador oncológico en distintos tipos de tumores (por ejemplo, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, de intestino delgado o biliar). El enfoque BHM suele funcionar mejor cuando:

• Homogeneidad en la supervivencia basalResulta útil que la supervivencia inicial sea relativamente similar en todos los tumores estudiados. Si bien esto no es completamente necesario, es más probable que la eficacia del tratamiento sea más homogénea si la supervivencia inicial es similar. Con una supervivencia esperada muy diferente, es imposible que las mejoras de supervivencia relativa y absoluta sean similares en todos los tipos de tumores.
• ComparadoresLo ideal sería que el ensayo clínico incluyera grupos de comparación, idealmente separados por tipo de tumor. Como en cualquier ensayo clínico, el grupo de comparación ayuda a medir mejor la eficacia del tratamiento. Sin embargo, esto puede ser problemático si la población es un biomarcador poco común o si no es ético brindarles a los pacientes un tratamiento estándar si no hay otros tratamientos disponibles.
• Se necesitan datos de biomarcadores de RWE para ensayos de un solo brazoUn enfoque para abordar la falta de un comparador para los ensayos de un solo grupo es utilizar comparaciones indirectas ajustadas por correspondencia (MAIC, por sus siglas en inglés). Las MAIC ponderan el RWE para que coincida con las características de los pacientes en el ensayo y sirvan como contrafáctico para la población del ensayo. Sin embargo, este enfoque solo funciona si los datos de biomarcadores están disponibles en los datos del mundo real.
• Notificación de eventos adversos estratificadosEs posible que los eventos adversos sean similares en los distintos tipos de tumores, pero también podrían variar según el tipo de tumor. Las tasas de eventos adversos deben informarse en forma agregada y por tipo de tumor.

En resumen, los autores concluyen que se necesita más investigación, ya que la evaluación tecnológica de NICE estaba un poco preocupada por el hecho de que esta era la primera aplicación de BHM que habían recibido (sin embargo, ¿no tiene alguien que ser el primero?). En resumen, la conclusión clave a la que llegaron los autores fue:

El modelado jerárquico bayesiano es un enfoque útil en el contexto de ensayos de canasta independientes de la histología, aunque solo bajo el supuesto de que cada subtipo histológico puede ser
justificadamente considerados como subgrupos de una población general.

El artículo Tiene sólo 3 páginas y vale la pena leerlo.