Un experimento de ultrasonido aborda un problema gigante en la medicina cerebral
Hay un problema con el recientemente aprobado. Medicamento para el Alzheimer, Aduhelm. Puede eliminar parte del amiloide que forma las placas cerebrales que son características de la enfermedad. Pero la mayor parte del fármaco se desperdicia porque choca contra un obstáculo, la barrera hematoencefálica, que protege al cerebro de toxinas e infecciones pero que también impide que muchos fármacos entren.
Los investigadores se preguntaron si podrían mejorar ese sombrío resultado probando algo diferente: abrirían la barrera hematoencefálica durante un breve periodo de tiempo mientras administraban el fármaco. Su método experimental consistió en utilizar pulsos de ultrasonido altamente enfocados junto con pequeñas burbujas de gas para abrir la barrera sin destruirla.
Los investigadores, del Instituto de Neurociencia Rockefeller de la Universidad de Virginia Occidental, reportado sus resultados la semana pasada en The New England Journal of Medicine. Cuando se abrió la barrera, se disolvió un 32 por ciento más de placa, dijo el Dr. Ali Rezai, neurocirujano del instituto, quien dirigió el estudio. El grupo no midió la cantidad de anticuerpos que ingresaban, lo que requeriría marcar radiactivamente el medicamento, pero en estudios con animales, abrir la barrera permitió que ingresaran al cerebro de 5 a 8 veces más anticuerpos, dijo el Dr. Rezai.
El experimento en etapa inicial, que sólo se probó en tres pacientes con Alzheimer leve, fue financiado por la universidad y la Fundación Harry T. Mangurian, Jr..
Fue un estudio de seguridad preliminar (la primera etapa de la investigación) y no está diseñado para medir resultados clínicos.
Pero cuando se presentaron los resultados en una reunión reciente, “nos quedamos con la boca abierta”, dijo el Dr. Michael Weiner, investigador del Alzheimer de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en el estudio.
Los investigadores dijeron que era un enfoque innovador pero difícil para un problema que el Dr. Walter Koroshetz, director del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, considerado uno de los más desafiantes en el tratamiento de enfermedades cerebrales: ¿Cómo se introducen medicamentos en el cerebro?
Los anticuerpos como el medicamento contra el Alzheimer aducanumab, que la empresa Biogen vende como Aduhelm, son extremadamente caros; el precio indicado de Aduhelm es $28,000 al año. Una razón del alto precio, dijo el Dr. Koroshetz, es que sólo el 1 por ciento de los anticuerpos inyectados en el torrente sanguíneo atraviesan la barrera hematoencefálica.
Sin embargo, encontrar una forma segura de abrir esa barrera llevó más de una década. Los investigadores entendieron cómo funcionaba la barrera, pero abrirla sin causar ningún daño significaba mantenerla abierta por poco tiempo, debido a su papel en la protección del cerebro. Es una parte frágil del sistema circulatorio y no es lo que mucha gente imagina, según su nombre.
«Mucha gente piensa que es algo que se envuelve alrededor de la cabeza», como un turbante para el cerebro, dijo la Dra. Alexandra Golby, profesora de neurocirugía y radiología en la Facultad de Medicina de Harvard.
En cambio, la barrera se encuentra en los extremos de varios vasos sanguíneos importantes que irrigan el cerebro. Al entrar en la cabeza, los vasos se ramifican y dividen hasta que, en sus puntas, forman capilares estrechos con paredes extremadamente apretadas. Esta barrera mantiene alejadas las moléculas grandes y permite la entrada de moléculas pequeñas como la glucosa y el oxígeno.
El desafío era abrir esas paredes sin romper los capilares.
La solución resultó tener dos componentes. Primero, a los pacientes se les inyectan pequeñas microburbujas de gas perfluorocarbono. Las burbujas varían en tamaño de 1,1 a 3,3 micrones (un micrón equivale aproximadamente a 0,000039 pulgadas). Luego, se enfocan pulsos de ultrasonido de baja frecuencia en el área del cerebro que se va a tratar. Los pulsos de ultrasonido generan ondas en el líquido de los vasos sanguíneos; las microburbujas se expanden y contraen rápidamente con las olas. Esto abre los vasos sin dañarlos, permitiendo la entrada al cerebro.
Las microburbujas, dijo el Dr. Golby, se utilizan de forma rutinaria en estudios de imágenes por ultrasonido del corazón y el hígado porque se iluminan y revelan el flujo sanguíneo. Son filtrados del cuerpo por los riñones y el hígado.
«Tienen un historial de veinte años de seguridad», dijo.
Para el experimento descrito en el nuevo artículo, los investigadores utilizaron ultrasonido en un lado del cerebro pero no en el otro, a modo de comparación, y luego realizaron escáneres cerebrales para verificar los resultados.
Si bien el método de ultrasonido enfocado resultó exitoso como experimento, no todo fue color de rosa. El dispositivo fue diseñado para enviar ultrasonido a un área pequeña, pero en los casos de Alzheimer, la placa que contiene amiloide está por todo el cerebro.
“Si desea eliminar el amiloide del cerebro, debe hacerlo con un pincel, no con un lápiz”, dijo el Dr. Koroshetz.
Los investigadores atacaron deliberadamente áreas del cerebro involucradas con la memoria y el razonamiento, pero aún está por verse si el tratamiento mejora los resultados. Eso requerirá un estudio más amplio.
El estudio sobre el Alzheimer es sólo uno de varios que implican abrir la barrera para administrar medicamentos a pacientes con una variedad de enfermedades cerebrales.
Todos se encuentran en las primeras etapas y, hasta ahora, todos demuestran que el método funciona; los medicamentos que estaban bloqueados entran.
Un grupo, dirigido por el Dr. Nir Lipsman, neurocirujano del Instituto de Investigación Sunnybrook de la Universidad de Toronto y sus colegas, abrió la barrera para administrar un fármaco de quimioterapia al cerebro de cuatro pacientes con cáncer de mama cuyo cáncer se había extendido al cerebro. La concentración del fármaco, trastuzumab, se cuadruplicó, dijeron reportado.
Ese trabajo fue financiado por la Focused Ultrasound Foundation y patrocinado por Insightec, que fabrica el dispositivo de ultrasonido utilizado.
El Dr. Lipsman y sus colegas han tratado hasta ahora a siete pacientes con cáncer de mama y están ampliando el estudio. También están realizando estudios preliminares en una variedad de enfermedades cerebrales, incluido el cáncer, Parkinson, y ELA.
La Dra. Golby, de la Facultad de Medicina de Harvard, y sus colegas han utilizado el método para tratar a pacientes con glioblastoma, un cáncer cerebral mortal.
Uno de los pocos agentes quimioterapéuticos que puede ingresar al cerebro es la temozolomida. Pero incluso esto está bloqueado en su mayor parte; sólo el 20 por ciento supera la barrera hematoencefálica.
Entonces, el centro médico del Dr. Golby y varios otros obtuvieron permiso de la Administración de Alimentos y Medicamentos para realizar un ensayo clínico, utilizando ultrasonido enfocado con microburbujas para administrar más quimioterapia. Fue financiado por Insightec.
A los pacientes les fue bien, pero el propósito del estudio, que aún no se ha publicado, era evaluar la seguridad de la técnica, no su eficacia, dijo.
«Me encantaría ver un ensayo de un fármaco que normalmente no llega al cerebro», dijo el Dr. Golby. Hay muchos medicamentos que lucen muy bien en los estudios de laboratorio pero, dijo, “fracasan por completo”, porque están bloqueados por la barrera hematoencefálica.
Por ahora, sin embargo, quedan preguntas, como en qué parte del cerebro dirigir las terapias.
Pero, dijo el Dr. Jon Stoessl, experto en Parkinson y profesor de neurología de la Universidad de Columbia Británica, el método «elimina el problema que históricamente ha sido un problema para cualquiera que trate trastornos del sistema nervioso central».
Kullervo Hynynen, vicepresidente de investigación e innovación del Sunnybrook Research Institute de Toronto, tiene esperanzas.
«Si esto funciona y es seguro, abrirá las puertas a una forma completamente nueva de tratar el cerebro», afirmó.