Un estudio sugiere que la genética es una causa, no solo un riesgo, de algunas enfermedades de Alzheimer
Los científicos están proponiendo una nueva forma de entender la genética del Alzheimer que significaría que se consideraría que hasta una quinta parte de los pacientes tienen una forma de la enfermedad causada genéticamente.
Actualmente, la gran mayoría de los casos de Alzheimer no tienen una causa claramente identificada. La nueva designación, propuesta en un estudiar publicado el lunes, podría ampliar el alcance de los esfuerzos para desarrollar tratamientos, incluida la terapia génica, y afectar el diseño de ensayos clínicos.
También podría significar que cientos de miles de personas sólo en Estados Unidos podrían, si así lo desean, recibir un diagnóstico de Alzheimer antes de desarrollar cualquier síntoma de deterioro cognitivo, aunque actualmente no existen tratamientos para personas en esa etapa.
La nueva clasificación convertiría este tipo de Alzheimer en uno de los trastornos genéticos más comunes en el mundo, afirmaron los expertos médicos.
«Esta reconceptualización que proponemos afecta no a una pequeña minoría de personas», dijo el Dr. Juan Fortea, autor del estudio y director de la Unidad de Memoria de Sant Pau en Barcelona, España. «A veces decimos que no conocemos la causa de la enfermedad de Alzheimer», pero, dijo, esto significaría que alrededor del 15 al 20 por ciento de los casos «pueden rastrearse hasta una causa, y la causa está en los genes». «
La idea implica una variante genética llamada APOE4. Los científicos saben desde hace mucho tiempo que heredar una copia de la variante aumenta el riesgo de desarrollar Alzheimer, y que las personas con dos copias, heredadas de cada padre, tienen un riesgo mucho mayor.
El nuevo estudiopublicado en la revista Nature Medicine, analizó datos de más de 500 personas con dos copias de APOE4, un grupo significativamente mayor que en estudios anteriores. Los investigadores encontraron que casi todos esos pacientes desarrollaron la patología biológica del Alzheimer, y los autores dicen que dos copias de APOE4 ahora deberían considerarse una causa de la enfermedad de Alzheimer, no simplemente un factor de riesgo.
Los pacientes también desarrollaron la patología de Alzheimer relativamente jóvenes, encontró el estudio. A los 55 años, más del 95 por ciento tenía marcadores biológicos asociados con la enfermedad. A los 65 años, casi todos tenían niveles anormales de una proteína llamada amiloide que forma placas en el cerebro, un sello distintivo del Alzheimer. Y muchos comenzaron a desarrollar síntomas de deterioro cognitivo a los 65 años, más jóvenes que la mayoría de las personas sin la variante APOE4.
«Lo fundamental es que estos individuos suelen presentar síntomas 10 años antes que otras formas de enfermedad de Alzheimer», dijo la Dra. Reisa Sperling, neuróloga del Mass General Brigham en Boston y autora del estudio.
Y añadió: «Cuando son recogidos y diagnosticados clínicamente, debido a que suelen ser más jóvenes, tienen más patología».
Las personas con dos copias, conocidas como homocigotos APOE4, representan entre el 2 y el 3 por ciento de la población general, pero se estima que representan entre el 15 y el 20 por ciento de las personas con demencia de Alzheimer, dijeron los expertos. Las personas con una copia representan entre el 15 y el 25 por ciento de la población general y alrededor del 50 por ciento de los pacientes con demencia de Alzheimer.
La variante más común se llama APOE3, que parece tener un efecto neutro sobre el riesgo de Alzheimer. Aproximadamente el 75 por ciento de la población general tiene una copia de APOE3 y más de la mitad de la población general tiene dos copias.
Los expertos en Alzheimer que no participaron en el estudio dijeron que clasificar la condición de dos copias como Alzheimer genéticamente determinado podría tener implicaciones significativas, incluido el fomento del desarrollo de fármacos más allá del reciente enfoque importante del campo en tratamientos que apuntan y reducen el amiloide.
El Dr. Samuel Gandy, investigador de Alzheimer en Mount Sinai en Nueva York, que no participó en el estudio, dijo que los pacientes con dos copias de APOE4 enfrentaban riesgos de seguridad mucho mayores con los medicamentos antiamiloides.
Cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el fármaco antiamiloide Este grupo el año pasado, requirió un advertencia de caja negra en la etiqueta se dice que el medicamento puede causar “eventos graves y potencialmente mortales”, como hinchazón y sangrado en el cerebro, especialmente en personas con dos copias de APOE4. Algunos centros de tratamiento decidieron no ofrecer Leqembi, una infusión intravenosa, a estos pacientes.
El Dr. Gandy y otros expertos dijeron que clasificar a estos pacientes como si tuvieran una forma genética distinta de Alzheimer impulsaría el interés en desarrollar medicamentos que sean seguros y efectivos para ellos y agregaría urgencia a los esfuerzos actuales para prevenir el deterioro cognitivo en personas que aún no presentan síntomas. .
«En lugar de decir que no tenemos nada para usted, busquemos un ensayo», dijo el Dr. Gandy, añadiendo que estos pacientes deberían incluirse en los ensayos a edades más tempranas, dado lo temprano que comienza su patología.
Además de intentar desarrollar fármacos, algunos investigadores están explorando edición de genes para transformar APOE4 en una variante llamada APOE2, que parece proteger contra el Alzheimer. Otro enfoque de terapia genética en estudio implica inyectar APOE2 en el cerebro de los pacientes.
El nuevo estudio tuvo algunas limitaciones, incluida una falta de diversidad que podría hacer que los hallazgos sean menos generalizables. La mayoría de los pacientes del estudio tenían ascendencia europea. Si bien dos copias de APOE4 también aumentan en gran medida el riesgo de Alzheimer en otras etnias, los niveles de riesgo difieren, dijo el Dr. Michael Greicius, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford que no participó en la investigación.
«Un argumento importante en contra de su interpretación es que el riesgo de enfermedad de Alzheimer en homocigotos APOE4 varía sustancialmente entre diferentes ancestros genéticos», dijo el Dr. Greicius, quien coescribió un estudio que encontró que los blancos con dos copias de APOE4 tenían 13 veces más riesgo que los blancos con dos copias de APOE3, mientras que los negros con dos copias de APOE4 tenían 6,5 veces más riesgo que los negros con dos copias de APOE3.
«Esto tiene implicaciones críticas a la hora de asesorar a los pacientes sobre el riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer basado en su ascendencia», dijo, «y también habla de algunos aspectos genéticos y biológicos aún por descubrir que presumiblemente impulsan esta enorme diferencia en el riesgo».
Según la comprensión genética actual del Alzheimer, menos del 2 por ciento de los casos se consideran causados genéticamente. Algunos de esos pacientes heredó una mutación en uno de tres genes y puede desarrollar síntomas tan pronto como entre los 30 y 40 años. Otros son personas con síndrome de Down, que tienen tres copias de un cromosoma que contiene una proteína que a menudo conduce a lo que se llama Enfermedad de Alzheimer asociada al síndrome de Down.
El Dr. Sperling dijo que se cree que las alteraciones genéticas en esos casos alimentan la acumulación de amiloide, mientras que se cree que APOE4 interfiere con la eliminación de la acumulación de amiloide.
Según la propuesta de los investigadores, tener una copia de APOE4 seguiría considerándose un factor de riesgo, no suficiente para causar Alzheimer, dijo el Dr. Fortea. Es inusual que las enfermedades sigan ese patrón genético, llamado “semidominancia”, con dos copias de una variante que causa la enfermedad, pero una copia solo aumenta el riesgo, dijeron los expertos.
La nueva recomendación generará preguntas sobre si las personas deberían hacerse la prueba para determinar si tienen la variante APOE4.
El Dr. Greicius dijo que hasta que haya tratamientos para personas con dos copias de APOE4 o ensayos de terapias para prevenir que desarrollen demencia, «Mi recomendación es que si no tienes síntomas, definitivamente no debes determinar tu estado de APOE».
Y añadió: “En este momento sólo causará dolor”.
Encontrar formas de ayudar a estos pacientes no puede llegar lo suficientemente pronto, dijo el Dr. Sperling, y agregó: «Estas personas están desesperadas, lo han visto a menudo en sus padres y realmente necesitan terapias».