Panel asesor de expertos respalda la aprobación de la FDA de un nuevo fármaco contra el Alzheimer
Un comité de asesores independientes de la Administración de Alimentos y Medicamentos votó por unanimidad el lunes que los beneficios superan los riesgos del fármaco experimental más nuevo para la enfermedad de Alzheimer.
El Alzheimer afecta a más de seis millones de estadounidenses. No tiene cura y no existe ningún tratamiento o modificación del estilo de vida que pueda restaurar la pérdida de memoria o revertir el deterioro cognitivo.
El fármaco, fabricado por Eli Lilly, es donanemab. Ralentizó modestamente el deterioro cognitivo en pacientes en las primeras etapas de la enfermedad, pero también tuvo importantes riesgos de seguridad, como hinchazón y sangrado en el cerebro.
Sin embargo, el comité concluyó que las consecuencias del Alzheimer son tan nefastas que incluso un beneficio modesto puede valer la pena.
La FDA suele seguir los consejos de los comités asesores de la agencia, pero no siempre.
El fármaco se basa en una hipótesis de larga data de que la enfermedad de Alzheimer comienza cuando bolas duras de amiloide, una proteína, se acumulan en el cerebro de los pacientes, seguidas de una cascada de reacciones que conducen a la muerte de las neuronas.
La idea es tratar el Alzheimer atacando el amiloide y eliminándolo del cerebro. Recientemente se aprobaron dos medicamentos similares para combatir el amiloide: Este grupoelaborado por Eisai y Biogen, fue aprobado el año pasado. Los riesgos y beneficios modestos de ese medicamento son similares a los del donanemab. Aduhelmfabricado por Biogen, es el otro medicamento y fue aprobado en 2021 pero se suspendió porque no había pruebas suficientes de que podría beneficiar a los pacientes.
Se esperaba que donanemab fuera aprobado a principios de este año, pero en marzo, la FDA decidió que, en cambio, requeriría donanemab someterse al escrutinio de un comité asesor independiente, una sorpresa para Eli Lilly.
La votación, dijo el Dr. Daniel Skovronsky, director científico de Lilly, confirmó su búsqueda de 25 años para encontrar una manera de intervenir en la enfermedad de Alzheimer. Ahora, dijo, la compañía está iniciando un estudio que, espera, detendrá la enfermedad incluso antes de que comiencen los síntomas.
Lo que se discutió ante el comité el lunes fueron algunos aspectos inusuales de los ensayos clínicos de donanemab, especialmente que los participantes del estudio dejaron de tomar el medicamento tan pronto como se eliminó su amiloide. Algunos expertos cuestionaron si suspender era la mejor estrategia y si la práctica clínica debería incluir suspender el tratamiento después de la eliminación de amiloide.
Donanemab, al igual que Leqembi, se administra en infusiones intravenosas. Los expertos en Alzheimer dijeron que los efectos de los medicamentos para desacelerar el deterioro cognitivo son tan modestos que podrían no ser perceptibles para los pacientes y sus familias. Además, algunos señalaron que los pacientes y las familias no tendrían forma de saber cómo habría progresado la enfermedad sin el tratamiento.
Lilly envió datos de un estudio de 76 semanas de 1.736 personas en las primeras etapas de la enfermedad, con deterioro cognitivo leve o demencia leve. Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir donanemab o un placebo. Para medir la eficacia, los investigadores de Lilly evaluaron el desempeño de los pacientes en pruebas cognitivas.
Deterioro cognitivo se desaceleró aproximadamente entre 4½ y 7½ meses en los que tomaron donanemab en comparación con los que recibieron el placebo. Casi la mitad de los que tomaron donanemab permanecieron en el mismo nivel cognitivo al año de iniciado el estudio, en comparación con el 29 por ciento que recibió el placebo.
Pero, señaló el comité, casi todos los participantes del estudio eran blancos.
«Me gustaría ver más datos sobre grupos subrepresentados», dijo Colette C. Johnson, representante de pacientes en el comité.
Tres pacientes que tomaban donanemab murieron con inflamación cerebral o hemorragia relacionada con el fármaco. La FDA quería un análisis más detallado de las muertes de los participantes del ensayo para detectar otros problemas de seguridad graves. Lilly cumplió e informó que no había evidencia que sugiriera que la droga causara muertes adicionales.
La decisión de Lilly de dejar de tratar a los pacientes tan pronto como un escáner cerebral indicara que donanemab había eliminado su amiloide tenía un atractivo real, dijeron los miembros del comité. Los pacientes podrían evitar las infusiones mensuales y algunos de los riesgos del tratamiento. Y los costos podrían ser más bajos.
En un documento informativo, Lilly sugirió que continuar con el medicamento después de que desaparezca el amiloide no ayudaría a los pacientes y podría ser perjudicial. «Una vez que el objetivo se elimina del cerebro, la dosificación continua de donanemab probablemente no sea beneficiosa y sólo aumenta la carga del tratamiento y los riesgos potenciales», escribió la compañía.
Al comité le gustó el aspecto de suspender el tratamiento, pero tenía preguntas.
Sarah Dolan, miembro del panel que representa a los consumidores, dijo que la posibilidad de suspender el tratamiento «en realidad podría ser un factor de motivación para que los pacientes sigan cumpliendo». Pero, dijo, “siempre habrá una preocupación en el fondo de sus cabezas: ¿volverá? ¿Estoy empeorando?
El Dr. Constantino Iadecola de Weill Cornell Medicine señaló que no estaba claro cómo monitorear a los pacientes después de que dejan de tomar el medicamento. «El seguimiento va a ser necesario», afirmó. Y, añadió, “¿qué tan pronto tendrás que intervenir si tienes una señal de amiloide subiendo?”
Los científicos de Lilly han Se calcula que tardará casi cuatro años. que los niveles de amiloide vuelvan a superar el umbral.
Otra característica inusual involucró la decisión de la compañía de escanear los cerebros de los pacientes en busca de tau, una proteína enredada parecida a un espagueti que aparece en el cerebro después de que se acumula amiloide. Cuanto más tau, peor es el deterioro cognitivo.
Los participantes del ensayo con niveles intermedios de tau (que indican una etapa más temprana de la enfermedad) disminuyeron más lentamente con donanemab que aquellos cuyos niveles eran altos, lo que respalda una teoría generalizada de que tratar a los pacientes lo más temprano posible proporciona una mejor oportunidad de desacelerar los síntomas.
Eso planteó la cuestión de si los pacientes deberían someterse a escáneres cerebrales con tau antes de comenzar a tomar el fármaco.
En su documento informativo, Lilly dijo que no recomendaba que se requiriera el escaneo tau. «La medición de los niveles de tau no está estandarizada y, por lo tanto, no podría implementarse fácilmente en la práctica clínica habitual», afirmó la empresa. La FDA, en su revisión, dijo que, según la evidencia hasta el momento, no parecía haber una razón para que los pacientes se hicieran una prueba de tau antes de recibir donanemab.
Los miembros del comité tuvieron la misma reacción.
“Desde una perspectiva práctica, creo que no sería prudente tener esto como barrera”, dijo la Dra. Kathleen L. Poston, profesora de neurología en Stanford.
Al final, estos fármacos pueden ser sólo un punto de apoyo en la búsqueda de un tratamiento eficaz. Pero, como escuchó el comité, para los pacientes y sus familias, la posibilidad de ralentizar el progreso del Alzheimer, aunque sea unos pocos meses, puede resultar tentadora.
«Aquí hay una enorme necesidad insatisfecha», dijo la Sra. Dolan, representante de los consumidores del panel.